面对日益严重的细菌耐药性和超级细菌的不断产生，开发新型抗生素和寻找全新作用机制的抗菌药物是有效应对这一全球公共卫生危机的重要策略。目前，临床试验中绝大多数抗菌药物是对以前上市的抗生素的修饰和改造，其中包括天然产物——截短侧耳素。截短侧耳素是一类具有骈三环骨架的二萜化合物，具有较好的抗菌活性且结构独特、作用机制新颖，不易产生耐药性，具有很好的开发前景，但该类药物存在口服生物利用度、代谢稳定性的研发难点。

近日，我院兽医兽药研究所兽药研发团队在前期探索吡咯并嘧啶骨架对截短侧耳素的活性和水溶性影响的基础上（Eur. J. Med. Chem.2019, 162, 194-202），采取药物结构优化中经典的骨架跃迁策略，在截短侧耳素C-14侧链引入亲水基团取代的喹唑啉酮骨架。体外抗菌活性结果显示，4(3H)-喹唑啉酮骨架可以有效提高抗革兰氏阳性菌活性，抗MRSA的MIC为0.25μg/mL，与上市药物泰妙菌素（MIC=0.5μg/mL）相当。该研究进一步采取骨架跃策略迁得到化合物23，其在体内外抗菌活性及体外细胞毒性和代谢稳定性均好于上市动物专用药物—延胡索酸泰妙菌素。相关研究结果以“Antibacterial activity evaluation of pleuromutilin derivatives with 4(3H)-quinazolinone scaffold against methicillin-resistant Staphylococcus aureus”为题在线发表在《欧洲药物化学（European Journal of Medicinal Chemistry）》。该研究为后期深入研究截短侧耳素类抗菌药物并筛选先导化合物提供了重要基础。

该研究获得重庆市自然科学基金面上项目支持。

全文链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114960.

Figure 1. Design of pleuromutilin derivatives as novel antibacterial agents via combining 4(3H)-quinazolinone scaffold to the C-14 side chain.

Figure 2. The structures of compounds 13d, 23 and 34

Figure 3. Cytotoxicity of compounds 13d, 23, 34, and tiamulin for RAW264.7 cells.

Figure 4. Efficacy of 23 at a dose of 50 mg/kg in a neutropenic mouse thigh infection model. Mice were treated with vehicle and test compounds intraperitoneally and bacterial counts were determined after 26 h treatment. Data are displayed mean±s.d.;n = 8 thighs from 4 mice examined over 2 experiments and two-tailed unpaired Welch’s t-test was used for statistical analysis.