刚地弓形虫是一种危害较大的人兽共患专性寄生虫，它可以穿过胎盘并感染发育中的胎儿。免疫力低下的艾滋病病毒感染者、获得性免疫缺陷综合征患者、自身免疫性疾病患者以及干细胞移植治疗患者等人群在感染弓形虫后，其隐性感染可激活为急性活动感染并引发脑炎、肺炎和眼病等严重疾病。目前临床上治疗弓形虫的主要药物——磺胺、乙胺嘧啶和乙酰螺旋霉素，副作用明显，比如容易引起患者过敏、抑制患者骨髓，而且耐受性较差。另外这些药物对潜伏感染没有效果，也无法穿透血脑屏障治疗因弓形虫引起的中枢神经系统疾病。
  为发现活性高、副作用小的新型抗弓形虫药物，重庆市畜牧科学院兽医兽药研究所兽药研发团队近期以抗球虫和抗疟药物常山碱（Febrifugine）为基础开展结构修饰和体外抗弓形虫活性筛选。
  体外抑制实验表明，化合物F-1和常山碱具有中等的体外抗弓形虫活性，IC50值分别为32μM和49μM，这表明哌嗪环的引入可以提高常山碱的抗弓形虫活性。但是，细胞毒性实验结果显示F-1和常山碱的CC50值小于100μM，表明这两个化合物的选择性比较差。基于基团替换和骨架跃迁策略合成的化合物的体外抑制结果表明N-3上的哌啶基丙酮侧链并非抗弓形虫所必需。进一步的构效关系研究发现R基团为苯并[d][1,3]二氧杂环戊二烯（8j）和二芳基醚（8w）的化合物的体外抗弓形虫活性较好且细胞毒性小，选择指数高（图1）。分子对接模型显示化合物8w与弓形虫钙依赖性蛋白激酶（TgCDPK1）的亲和力最高。化合物8w与TgCDPK1的Glu135之间形成氢键，而且二苯醚很好地嵌入了疏水腔（图2）。这些结果表明以2-哌嗪基喹唑啉酮为母核开展深入的构效关系研究对寻找高效低毒的先导化合物具有重要意义。

图1. 结构优化路线.
  
图2. 化合物8w与TgCDPK1的分子对接模型.

  上述研究成果发表在期刊Chem. Biodiversity（2021, 18, e202100687）。该工作得到重庆市科研院所绩效激励科研项目（cstc2019jxjl80008）和重庆市自然科学基金（cstc2021jcyj-msxmX0508）支持。